Amerika, 1899. Das Ende der Wild-West-Ära hat begonnen und Gesetzeshüter jagen die verbleibenden Outlaw-Gangs. Diejenigen, die sich nicht ergeben, werden umgebracht.

Nachdem ein Überfall in der Stadt Blackwater schiefläuft, bleibt Arthur Morgan und der Van-der-Linde-Gang nichts anderes übrig, als die Flucht zu ergreifen. Während ihnen Bundesagenten und die besten Kopfgeldjäger des Landes auf den Fersen sind, muss sich die Gang raubend, stehlend und kämpfend einen Weg durch das erbarmungslose Kernland Amerikas bahnen, um zu überleben.

Als innere Konflikte drohen, die Gruppe auseinanderzureißen, muss sich Arthur zwischen seinen eigenen Idealen und seiner Loyalität zu der Gang entscheiden, in der er aufgewachsen ist. 

Von den Machern von Grand Theft Auto V und Red Dead Redemption – Red Dead Redemption 2 ist eine unglaubliche Erzählung über das Leben in Amerika an der Schwelle eines neuen Zeitalters.